La sesta stagione vede l’evolversi della relazione tra Lucas e Peyton mentre preparano il loro matrimonio ed affrontano la gravidanza a rischio della ragazza. Brooke prende una ragazza adolescente in affido, Sam, e lotta con la madre Victoria per il controllo della sua compagnia di moda. Inoltre Lucas vede il suo primo libro opzionato per diventare un film dal giovane produttore Julian Baker, che si scopre essere un ex di Peyton, ma che poi inizia invece una relazione con Brooke. Mouth e Millie lavorano sulla loro relazione mentre Nathan ed Haley cercano di raggiungere degli obiettivi personali. Il finale vede Lucas e Peyton diventare genitori della piccola Sawyer Brooke.
