La quarta stagione vede l’arrivo del secondo triangolo Brooke-Lucas-Peyton. La gravidanza di Haley viene messa a rischio dagli imbrogli di Nathan con alcuni allibratori. Peyton viene perseguitata da un impostore (cui il gruppo si riferisce com “Psycho Derek”) che le si presenta come il suo fratellastro perduto Derek; quando la situazione diventa critica, Lucas insieme al vero Derek salva la ragazza. Lucas indaga per scoprire la verità sull’omicidio dello zio Keith dopo che alcuni visioni dell’uomo lo convincono che il presunto colpevole del reato, il suicida Jimmy Edwards, non ne fosse in realtà il responsabile, mentre Dan cerca di riconciliarsi con Karen, che ha scoperto nel frattempo di essere incinta di Keith. In seguito Lucas e Peyton si mettono finalmente insieme mentre Brooke inizia una relazione con Chase Adams e si avvicina a Rachel. La stagione si conclude con Lucas che scopre la verità su Dan, il diploma delle superiori e con Karen ed Haley che danno alla luce i loro bambini, rispettivamente Lily Roe Scott e James Lucas Scott.
