La seconda stagione mette da parte il basket ed esplora nuove relazioni che consistono in Lucas ed Anna Tagarro, Jake Jagielski e Peyton, Felix e Brooke. Vengono affrontati anche l’amore non ricambiato di Mouth per Brooke, il frantumarsi del matrimonio di Nathan ed Haley a causa principalmente di Chris Keller, i momentanei problemi di droga di Peyton e le ripercussioni di una malattia genetica cardiaca di Dan, specialmente su Lucas. Karen riprende gli studi all’università iniziando una relazione con Andy Hargrove, un suo giovane insegnante, ed avvia l’attività del “Tric”. Inoltre anche Deb affronta problemi di dipendenza da farmaci.
